帕金森氏病是一種多巴胺神經元逐漸喪失引起的腦部疾病,全球范圍內有超過1000萬人受到影響。這些神經元的丟失會導致不自主的震顫,僵硬和平衡問題。盡管有治療這些癥狀的藥物,但不存在減慢疾病進展的藥物。但是,我們發現了一種腦蛋白,它可能能夠防止多巴胺神經元的丟失。這一發現對于開發治療方法可能很重要。
多年來,科學家一直在研究使用神經營養因子來減慢帕金森氏病的進展。這些蛋白質通常存在于大腦中,并在保護和培養不同類型的神經元中起重要作用。
1993年,在實驗室測試中發現一種神經營養因子,稱為神經膠質細胞系神經營養因子,可以保護多巴胺神經元。經過廣泛的實驗室研究,其中GDNF顯示出許多好處,于2000年代初期開始了臨床試驗。
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在這些試驗中,GDNF直接施用于帕金森氏病患者的大腦。早期試驗報道了有希望的結果,其中少數患者全部接受了GDNF治療。研究人員對使用神經營養因子治療帕金森氏病的潛力感到興奮。
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但是,要證明治療有效,必須在臨床試驗中進行測試,在該臨床試驗中,患者被隨機分配接受實驗藥物或安慰劑。已經建立了GDNF臨床試驗,但是不幸的是,它表明,與接受安慰劑的患者相比,用GDNF治療帕金森氏癥患者的運動癥狀并未顯著改善。
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盡管嘗試改善GDNF向大腦的遞送,但GDNF的2019年安慰劑對照臨床試驗仍然產生令人失望的結果。這對帕金森氏癥社區是巨大的打擊,并導致研究人員質疑神經營養因子的潛在益處。
但是我們的研究在另一個神經營養因子GDF5中找到了希望。該神經營養因子與GDNF有關,但通過不同的工作方式對多巴胺神經元發揮作用。GDF5在多巴胺神經元的正常發育和功能中起重要作用。我們的實驗室研究表明,GDF5對這些神經元具有保護作用,其作用與GDNF一樣。
我們最近發表在《大腦》雜志上的研究發現,GDF5在帕金森氏癥的大鼠模型中具有有益作用,先前已證明GDNF無效。與早先的GDNF研究中使用的那些老鼠模型相比,這種特殊的老鼠模型使我們能夠更緊密地模仿人類帕金森氏病。
對于我們的研究,我們在大腦中施用了過量的α-突觸核蛋白來復制帕金森氏病。然后,我們將產生人類GDF5蛋白的基因傳遞給大腦。六個月后,我們計算了大腦中多巴胺神經元的數量。我們發現,未經治療的組中約有40-50%的多巴胺神經元死亡,但在用GDF5治療的組中未見死亡。我們還發現GDF5增加了大腦中多巴胺的含量。我們的下一步是研究最好在疾病的哪個階段將GDF5輸送到大腦以減慢疾病的進展。
研究人員提出來解釋GDNF臨床試驗失敗的原因之一是,當人患上帕金森氏癥時,稱為RET的蛋白質可能會在大腦中被破壞。RET是GDNF作用于多巴胺神經元所必需的。但是GDF5通過不同的途徑起作用-因此不需要RET。我們的研究還發現,GDF5作用于多巴胺神經元所需的細胞成分不會被帕金森氏病破壞。
我們獲得的最重要發現是,在最著名的帕金森氏癥實驗室模型中,GDF5對多巴胺神經元具有保護作用,而GDF5起作用所需的細胞成分并未被帕金森氏病破壞。這些都是非常有希望的結果,并且意味著繼續尋找針對帕金森氏癥的研究方法,以研究神經營養因子。
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