BTD:10萬年與500億：又一款抗癌神藥獲批的背后

來源：制造界網

來源/秦朔朋友圈

作者/冀田

封面/圖蟲創意

12月9日，國內首個PD-L1藥物英飛凡獲得批準，本該祝賀，卻讓我想起了一個悲傷的故事。

朋友的母親在2017年患晚期肺癌，國內醫生告訴他沒有治療方法，生存期只有數月。在絕望中，朋友了解到了PD-1藥物O藥。O藥2014年獲得美國藥品監督管理局批準，但當時在國內還沒有被批準使用。

朋友費勁周折，找遍藥托，從香港買到正品藥物。沒料到的是，因為藥物在國內沒有獲批且有可能有非常強的用藥反應，找到敢于用藥的醫院和醫生并不容易。朋友花了三個星期的時間找醫院和醫生，等所有安排妥當的時候，老人的病情已經惡化到不適合再用藥了。幾個月后，老人去世了。

恰恰在此后不久的2018年6月，O藥在國內就被批準了。一個創新藥物晚批準一個月，失去的是成千上萬個本可以延長數年的生命。

朋友碰到的問題，涉及復雜的藥品研發、上市、審批和使用。

藥品上市。此處的上市不是股票上市，而是藥物獲得藥品監管機構的許可，能夠上市銷售用于臨床。在上市之前，藥品需要經過一期臨床實驗、二期臨床實驗、三期臨床實驗，通過大規模的人體實驗，驗證藥物的安全性和有效性。一個美國公司的藥物獲得美國藥品監管機構的審批，想要在中國上市，還要獲得中國藥品監管機構的審批。

ENS域名24小時交易額超110萬美元，OpenSea站內排名第2:7月25日消息，據NFTGo.io數據顯示，ENS域名24小時交易額為117.45萬美元，增幅363.32%。OpenSea站內24小時交易額排名第2。[2022/7/25 2:35:22]

“局部”絕癥。從全球范圍來看，美國是創新藥研發的大本營，中國正在迎頭趕上。有的藥物在國內沒有批準上市，在中國生存期只有數月的病，可能在有藥可用的美國，生存期就是數年。所以，碰到絕癥，要看是不是在其他國家有創新的治療方法。當然，如果在醫療水平落后的地區，三四五線城市，也存在被局部宣判治不了，但到了北上廣的大醫院，其實根本不是事兒的情況。

試驗藥品。如果沒有已經獲批上市的新藥，還有最后一個“碰運氣”的方法，那就是參加創新藥物的臨床試驗。既然是試驗，就有試驗失敗的風險。從全球范圍看，藥物從進入臨床試驗到能上市批準的概率只有10%。碰運氣的策略是最好參加較后期的臨床試驗，雖然三期臨床并不一定代表成功的概率更大，但是至少說明安全性在一期和二期臨床中獲得了較好的效果。

zkSync在Immunefi上推出最高210萬美元的漏洞賞金計劃:3月16日，基于ZK Rollup的以太坊擴容解決方案zkSync宣布已在Immunefi上推出漏洞賞金計劃，該漏洞賞金主要為預防用戶資金失竊、雙花等可能產生的問題。賞金額度將取決于漏洞的危險程度，最高的賞金高達210萬美元。所有賞金都將以USDC支付。[2022/3/16 13:59:19]

費用問題。創新藥物一般較貴。例如，O藥在國內獲批后的價格是100mg/10ml，9260元，一個月的治療費用約3.6萬元，比港澳購藥的五萬多已經便宜很多了。參加臨床試驗，一般不需要支付費用，都是藥廠支付所有的費用。所以，藥物的研發成本很高。

但也有個別例外，近日，美國基因治療公司Libella宣布，世界首個逆轉衰老的收費臨床試驗獲得批準。這個試驗使用一種病作載體，將端粒酶逆轉錄酶遞送到人體中，延長端粒長度從而實現逆轉衰老，有望讓人類逆轉衰老20年。要用病做載體，聽起來有點可怕，但是如果試驗成功了，真能多活20年啊，所以，參與試驗的人要付費100萬美元，換取多活20年的可能性。

Glassnode：開采剩余210萬枚BTC需要約112年:金色財經報道，據Glassnode最新分析顯示，比特幣流通供應量現在已經超過1890萬枚，這些BTC開采用時約為12.9年，而剩下的210萬枚BTC需要大約112年，也就是到2133年左右才能將比特幣全部開采。[2021/12/14 7:38:25]

生命真的無價，不同的人不同的定價。

1/商戰

PD1/PDL-1是一種免疫療法。科學家發現，癌癥的發展是因為癌細胞非常狡詐地躲過了免疫細胞T細胞的追殺。

PD全稱為ProgrammedDeath，中文翻譯為“程序性死亡”。PD-1是位于T細胞表面的一種免疫抑制分子，當PD-1接通“程序性死亡”的信號時，會減少T細胞激活，甚至讓T細胞“程序性死亡”，從而使T細胞降低對癌細胞的識別，癌細胞達到了“迷惑”T細胞的目的。“接通”的時候，需要一種配體和PD-1結合，這就好比有插座就必須要有插頭才能通電一樣。這個配體便是PD-L1。

如果能抑制PD-1和PDL-1，就能讓T細胞免受迷糊，繼續殺死癌細胞。上文所說的O藥和I藥就是PD-1/PD-L1抑制劑。

MeebitsDAO在SZNS上將20個MeebitsNFT碎片化為10萬枚MBBT代幣:11月22日消息，MeebitsDAO在NFT碎片化平臺SZNS上將20個MeebitsNFT碎片化為10萬枚MBBT代幣，將NFT碎片化主要為了擴大MeebitsNFT的所有權，這些NFT由Meebits創始人借出或捐贈。5萬枚MBBT代幣將分配給MeebitsNFT的捐贈或借出者，剩余5萬枚MBBT代幣將公開銷售，售價0.005ETH。[2021/11/22 22:08:55]

但是，科學研究從實驗室到商業化的難度并不比科學研究本身簡單。全球首個PD-1藥物叫K藥，它數次差點胎死腹中，誕生的歷程可謂一波三折、驚心動魄。

K藥最初由一家荷蘭公司研發。2003年的時候，這家叫歐加農的制藥公司，希望能活化PD-1受體，從而治療免疫性疾病。他們的想法是“活化”，而非“抑制”，與現在的方向正好相反，且研發的適應癥也不是癌癥。

有意思的是，到2005年，他們沒有找到活化PD-1的抗體，卻意外發現了抑制PD-1的抗體。但他們不知道怎么使用這些抑制劑，為了不浪費之前的研究，他們決定在充滿爭議的癌癥免疫療法上進行嘗試。

Lido關于向Obol和BloxStaking各投入10萬美元LDO代幣用于SSV研究的投票已通過:8月31日消息，以太坊 2.0 質押協議 Lido 關于向以太坊秘密共享驗證器網絡 Obol 和非托管開源 Eth2 質押網站 Blox Staking 各投入 10 萬美元的 LDO 代幣用于 SSV 的研究的投票已通過。Lido 表示 SSV 是 Lido 未來用于 ETH 2.0 Staking 的潛在技術，SSV 仍在開發中，Blox Staking 和 Obol 都是積極致力于研究 SSV 的團隊，Lido 希望通過撥款支持兩個團隊的努力。SSV 能夠以一種安全的方式在不信任的節點或運營商之間拆分驗證器密鑰，同時保持以太坊驗證器的分布式控制和活動。從本質上講，SSV 是一種通過使單個 SSV 節點成為一個強大的網絡來分散風險和減少故障的方法，該網絡可以在安全性、穩健性和正常運行時間方面優于任何單個 Staking 服務。[2021/8/31 22:49:00]

2年后，歐加農找到了現在K藥使用的抗體，公司研發人員非常興奮。但是還沒等進一步推進，公司就被先靈葆雅公司并購了。先靈葆雅當時是美國第7大藥企。新東家的管理層認為調節T細胞治療癌癥的風險太大，難以控制細胞因子風暴，這個項目被移出了重點項目清單，變成了可做可不做的項目。沒過多久，先靈葆雅又被別人收購了。這次的東家是默沙東。

默沙東是一家有400億美元銷售額、100多年歷史的醫藥巨無霸。比前面的一次收購更慘，默沙東進來后，把PD-1抗體團隊解散了，準備把PD-1的研發成果賣掉。

為什么呢？雖然默沙東一年研發費用有100億美元，不差錢，但腫瘤藥物不是默沙東的傳統優勢和主攻方向。這就是在生物醫藥領域，很多小公司更有可能做出創新的原因。在大公司中，雖然研究經費很多，但是研發管線也很多，需要服從公司戰略，研究經費向重點項目傾斜。創業公司則不同，全部資金主攻一個藥物，在單一品種上投入的資金，可能比大公司還多。

轉機發生在競爭對手的疏忽上。2010年，另一家大型藥企施貴寶制藥在《新英格蘭醫學雜志》上首次發表了伊匹單抗安全有效的臨床研究結果。伊匹單抗是另一個免疫檢驗點CTLA-4的抑制劑，與PD-1抗體有些類似。

這一結果預示了“免疫檢驗點抑制劑”的可行性，改變了當時腫瘤免疫治療領域的主流觀點。同時，有消息稱，施貴寶制藥的另一個檢驗點抑制劑PD-1抗體在臨床一期也已初見成效。競爭對手泄露了天機。

默沙東雖然大，但是商業反應還是很迅速的，他們敏銳地看到了這一重大進展，發現自己手上竟然有現成的PD-1抗體。于是，默沙東把準備賣掉的PD-1又拿了回來，迅速重新組建研發團隊。

冥冥之中自有天意，比施貴寶落后的默沙東，碰上了好政策。2012年，美國食品藥品監督管理局FDA計劃實施了一種稱為“突破性療法認定”的政策，旨在使新藥的批準更加合理和快速。默沙東在第一時間就獲得了這個非常重要的信息，在這項新政策被廣為宣傳之前，率先申請并于2013年1月獲得了BTD資格，成為BTD政策推出以來，第二個獲此政策認可的實驗藥物。

歷經波折，占盡了天時地利人和的默沙東的K藥終于成功實現了彎道超車，于2014年9月4日被批準上市，成為全球第一個被批準用于晚期黑色素瘤治療的PD-1抗體原研新藥，比施貴寶的O藥早上市3個月，載入史冊。

2/藥神

此后的發展非常順利。

默沙東的K藥在2018年的全球銷售額逼近500億人民幣，當時默沙東收購先靈葆雅的時候，花了410億美元，不小心撿到了PD-1這個寶貝。2013年到現在，公司股價翻倍，市值漲了1000多億美金。

美國科學家詹姆斯·艾利森和日本醫學家本庶佑，因為在PD-1/PD-L1研究中的貢獻獲得了2018年的諾貝爾獎。

到目前為止，全球的PD-1/PD-L1藥物一共有9款。值得慶祝的是，這9款中，有三款是我國國產的PD-1藥物，他們的生產廠商分別是君實生物、恒瑞醫藥和信達生物。君實生物是第一款獲批的國產PD-1，于2018年12月獲批，比美國晚了6年。盡管如此，這是非常值得自豪的成績，表明我國的生物制藥產業已經逐步邁入了世界最先進的行列。

君實生物原本是一家新三板公司，2018年在香港生物科技醫藥板塊上市，目前在申請科創板上市。君實生物的PD-1在獲批后的半年時間里已經取得了3億元的銷售額，公司預計該產品的銷售峰值可能超過150億元。

中國資本市場的好公司并不少，需要有發現珍珠的眼光。

2017年10月，中辦、國辦印發《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》，基本解決了藥品注冊申請積壓問題，一批臨床急需新藥優先獲準上市。2018年，中國批準了54種創新藥物，遠多于2016年的6種新藥。在去年批準的藥品中，許多是在“優先審查”制度下生產的急需藥品。

5年前，中國每年因為癌癥死亡的人數就高達200萬，現在的數據可能更多。一個創新藥物提前上市1個月，哪怕能讓5萬人，延長2年的生命，那就是10萬年的生命。藥神的含義正如此。

真正的藥神是以上這些科學家、醫生、創新藥企、創新的監管機構，以及支持藥企研發的風險投資機構和資本市場。

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