NMR:原料藥在造影劑中所起的作用

引言

造影劑在臨床檢查和治療當中，可以增加內臟組織以及腔道的對比程度，以更加清晰的影像呈現器官和腔道的形態輪廓或者是病變組織特征。常用的造影劑大多是含有不同碘濃度的藥物，也就是碘造影劑。因為碘造影劑具有造影密度低和性小以及耐受性好的優點。所以目前來看，碘造影劑是應用最為廣泛的一種x線造影劑。而在這其中以碘海醇的安全性最高，是目前非離子型單體碘造影劑的一線代表類藥物。如今發達國家基本上已經用碘海醇完全取代了離子型造影劑。在2016年的時候，碘海醇市場規模價值已經高達24億元。在x線造影劑當中排在第1位。所以綜合來看碘海醇的原料藥合成工藝，具有很高的研究和應用價值。

碘海醇化學名為5--N,N'-雙-2,4,6-三碘-1,3-苯二甲酰胺，白色或類白色粉末或結晶性粉末；無臭；有引濕性。在水或甲醇中極易溶解，在三氯甲烷或乙醚中幾乎不溶。分子式為C19H26I3N3O9，分子量為821.13800，密度為1.078g/mL±0.002g/mLat25°C(lit.)，熔點為254-2560C，沸點為891.5Cat760mmHg。

目前主流的合成工藝有三種。第1種是以5-硝基苯二甲酸二甲酯為起始原料，經過酯胺交換、還原、碘代和烷基化等反應得到的碘海醇。這種方法的缺點是操作非常的復雜效率低下，而且對設備的要求非常高。第2種方法是以5-硝基間苯二甲酸為起始原料，經過酰化、酰胺化、還原、碘代、乙酰化和煥基化得到的碘海醇，這種方法操作繁瑣，而且對儀器和設備的要求比較高，所以不適合工業化生產。第3種方法是5-氨基-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酸為起始原料，經過氯取代、乙酰化、酰胺化和烷基化等反應生成的碘海醇，這種方法的反應步驟非常的繁雜，而且產量很低。

Gemini聯創再次發布致DCG創始人Barry Silbert的公開信:7月4日消息，Gemini聯合創始人Cameron Winklevoss發布致DCG創始人兼首席執行官Barry Silbert的公開信，稱今日是 Genesis 停止提款后的第229天，也是上次公開信發布以后的第174天，但自從Genesis關閉后，你就從來沒有打算與債權人和Earn用戶找到一個全球性的、協商一致的解決方案，并表示2022年6月和7月DCG和Genesis都故意對債權人撒謊，并未解決因Three Arrows Capital倒閉所造成的12億美元損失，且自去年11月以來Barry Silbert一直在狂熱地工作，不是為了讓賠償債權人，而是為了籌集資金以償還這筆貸款，并在未來對期票提起訴訟。[2023/7/4 22:16:38]

原料藥的質量水平直接關系到注射劑的成功與否。能否獲得與國際先進水平一致的高質量高標準的碘海醇原料藥是研究的重點。今天我們以第1種方法舉例，以國內價格普遍比較低廉的5-氨基-n和3-苯二甲酰胺等作為起始原料，通過工藝改進以適應工業化大規模的生產。以此來得到符合美國藥典、歐洲藥典、中國藥典標準的碘海醇原料藥物，具體合成的路線見下圖1。

眾籌平臺Republic取消7500萬美元的元宇宙基金:金色財經報道，美國第三大股權眾籌門戶網站Republic在2021年3月推出“Republic Realm Metaverse房地產基金”，只面向少數經過認證的投資者。它在很短的時間內就達到了7500萬美元的最高預訂額。該基金主要專注于購買NFT游戲中的虛擬房地產，如Sandbox, axxie Infinity和Decentraland。買下土地后，他們的想法是長期持有，同時繼續將其開發成虛擬購物中心、活動空間和其他社區。但基于加密的資產自2021年的高點以來已大幅下降，自FTX崩潰以來，美國證券交易委員會(SEC)一直在打擊該領域。此外，自2021年12月以來，此次融資一直處于擱置狀態，無法獲得投資者的資金。Republic表示，現在 SEC 已正式將其關閉，因此該基金不會取得進展。[2023/2/27 12:31:13]

1.材料與方法

LC-2030A型高效液相色譜儀，日本島津公司；AVANCEAV-400型MHz型核磁共振儀，瑞士Bruker公司：6520Q-TOF型質譜儀，美國安捷倫公司：YPT-3型熔點儀，天津精拓儀器科技有限公司；5-氨基-V，N-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6三碘-1，3-苯二甲酰胺，成都麗璟科技有限公司(純度>99.0%)；所有試劑均為市售化學純試劑。

2.合成

1.2.15-乙酰胺基-V，N-雙(2.3-二羥基丙基)-2，4，6三碘-1，3-苯二甲酰胺(4)的合成向裝有機械攪拌和溫度計的干燥三口瓶中加入5-氨基-V，N-雙(2，3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(2)100g(0.14mol)、乙酸酐108.6g(1.06mol)、乙酸90mL攪拌溶解，再緩慢加入對甲苯磺酸1.21g(0.007mol)。加畢升溫至110℃反應3h，進酰化反應，得到化合物2。當化合物2殘留量低于2%(質量分數)時為反應終點。反應完畢后加入醋酸鈉淬滅反應。減壓蒸除溶劑，得到化合物3。HPLC外標法計算收率為95%，該產物不需要進一步處理，直接進行下一步反應。上步產物加入甲醇60mL，水160mL攪拌溶解，加入NaOH18.8g(0.47mol)，水47mL調節反應液pH至10~11，溶液澄清后繼續攪拌2h，40℃下進行水解反應。當化合物3的剩余量低于1%(質量分數)時為反應終點。慢慢滴加濃HCI調pH至中性，降溫攪拌過夜，析出白色固體，過濾，干燥，5-乙酰胺基-N，N-雙(2.3-二羥基丙基)-2，4，6-三碘-1，3-苯二甲酰胺(4)的粗品，收率為86.0%。兩步總收率為81.7%，純度98.0%。熔點274~278℃。](d，2H，NH)，4.52~4.77(m，4H，OH)，3.58(m，2H，CH)，3.15~3.47(m，8H，CH，)，2.02(s，3H，CH，)；8169.34(m，C，C=0)，8151.09(t，2C，C-CO)，8147.50(1，C，C一N)，8100.02(m，2C，C一I)，891.22(d，C，C一I，869.93(1，2C，CH)，864.14(d，2C，CH，一OH)，842.45(m，2C，NH一CH，)，822.82一(d，C，CH，)；MS：CHI，N，O，；M]747.06；M+H]*748.02.

FTX US Derivatives CEO：LedgerX很快將與FTX US完全分離，現金儲備至少夠用一年:11月11日消息，加密衍生品交易平臺FTX US Derivatives（原LedgerX，在去年被FTX US收購后更名）首席執行官Zach Dexter在推特上分享了LedgerX LLC給客戶的一份信。信中表示：“在LedgerX LLC托管的客戶資產是安全的，以美元計價的客戶資產存儲在LedgerX LLC客戶資金的美國銀行賬戶中，與自營/公司現金分開。加密貨幣客戶資產存儲在BitGo和BitGo Trust的LedgerX LLC賬戶中，其中大部分資產存儲在BitGo Trust的冷錢包中。該平臺將繼續在LedgerX官網上可用。此外，根據CFTC的規定，我們持有可觀的運營現金儲備，至少可以讓我們運營一年，但可能會更長。”

此外，信中還澄清了該平臺與FTX的關系：“我們的技術基礎設施與FTX公司家族幾乎完全分離，并且很快將完全分離。值得注意的是，LedgerX LLC的最終母公司West Realm Shires Inc.，不同于以FTX Trading Ltd（又名FTX.com）為首的國際公司家族。”[2022/11/11 12:50:02]

3.碘海醇的合成

向裝有機械攪拌和溫度計的干燥三口瓶中加入50g(0.067mol)化合物4，NaOH5.4g(0.135mol)，水100mL，25℃下攪拌溶解，溶解后加入硼酸2.5g(0.04mol)，繼續攪拌1h，加入縮水甘油6g(0.08mol)，反應22h。當化合物4剩余量小于3%(質量分數)時，作為反應終點。加入HCl淬滅反應。旋蒸除去溶劑，加入甲醇200mL，攪拌過夜、過濾，加入水500mL。用AmberliteFPCIINa陽離子樹脂和AmberliteFPA91CI陰離子樹脂除去溶液中的陽離子和陰離子。減壓除去溶劑，得碘海醇粗品。用異丙醇共沸帶水重結晶，得高純度碘海醇，收率80.2%，純度99.7%(圖1)，熔點171~177℃。

美聯儲FOMC聲明：需要繼續加息，直到利率達到足夠限制性的水平:11月3日消息，美聯儲FOMC聲明，就業增長強勁，失業率保持在低位。需要繼續加息，直到利率達到足夠限制性的水平。將在（制定政策時）考慮累積緊縮和滯后效應。[2022/11/3 12:11:14]

4.結果與討論

原研專利路線中采用的是H，SO，催化，實際操作中加入H，SO，時反應體系急劇升溫，且會發生焦化，使反應液色澤偏深，反應難以控制。孫躍軍等和秦海芳采用乙酰氯作為酰化試劑，雖然產物轉化率高，但需要無水條件，反應條件較難控制，價格較高，且對不銹鋼設備有腐蝕性。在本實驗中，采用對甲苯磺酸催化，很好地避免了這些問題，并且加快了反應，大大縮短了反應時間。采用乙酸酐乙酰化，價格便宜，產物轉化率較高，反應條件溫和，且對環境友好，符合現在綠色化學的生產要求。因此，本文采用對甲苯磺酸催化的乙酸酐乙酰化法，同時考察配料比、反應溫度對反應收率的影響。

原研專利路線中采用沸點較高的1，2-丙二醇作溶劑，反應在減壓蒸除溶劑時溫度高，易產生雜質，影響產品質量。秦海芳采用二乙二醇甲醚作反應溶劑，后處理復雜，價格較高。羅世能采用乙二醇單甲醚作反應溶劑，用甲醇鈉作堿，溶劑沸點較高，難以蒸除，反應時間較長，且要求無水條件，反應條件難以控制。在烷基化反應中會產生0-烷基化的副產品及其他未知雜質。因此，選用的溶劑必須易于得到，環境友好，低性。如果N-烷基化步驟所用溶劑與重結晶溶劑不同，那么炕基化的溶劑必須清除，否則少量的殘留溶劑會導致結晶過程失去控制。

數據：72%的俄羅斯受訪者從未購買過比特幣等加密貨幣:8月25日消息，加密錢包提供商Tangem進行的一項2100多名受訪者的調查顯示，72%的人聲稱他們從未購買過比特幣等加密貨幣，與此同時只有9%的調查參與者表示他們對加密貨幣持負面態度，而45%的受訪者表示他們對數字貨幣持積極態度，其余46%的受訪者持中立態度。（俄羅斯生意人報）[2022/8/25 12:48:19]

在本實驗中，采用水作反應溶劑，簡單的無機堿作堿，與重結晶溶劑相同，價廉易得，后處理簡單，產品的質量和產率均有所提高，符合綠色化學的生產要求。并且采用硼酸對化合物4進行硼絡合保護，將硼基團引入到底物中，對可能作為親核位點的羥基提供保護，以避免0-烷基化雜質的產生。實驗結果顯示：碘海醇的產率有了一定的提高。另外考察反應試劑、反應溫度對碘海醇產率的影響。

考察配料比(n水甘油：n化合物4)對產率的影響，結碘海醇的產率有一定的增加。當縮水甘油與化合物4的投料比超過1.2：1時，產率增加不明顯，綜合考慮生產效率及生產成本，因此選擇縮水甘油與化合物4的最佳摩爾比為1.2：1。

考察反應溫度對碘海醇產率的影響可知：隨著溫度的升高，碘海醇的產率不斷提高；當溫度超過25℃時，0-烷基化副產物逐漸增多，以及會產生一些降解雜質，導致產物的質量和收率下降，也給產物的后處理帶來較大困難，參考Galindro的相關研究后，綜合選擇反應最適溫度為25℃。

以國內價廉易得的5-氨基-N，N'-雙(2.3-二羥基丙基)-2，4.6-三碘-1，3-苯二甲酰胺和乙酸酐為起始原料，經酰化水解，烷基化合成碘海醇，反應收率分別為81.7%和80.2%，總收率為65.52%，產物經NMR和MS結構得到確證。通過變量討論反應參數，確定了碘海醇合成工藝的最優條件。酰化反應條件為乙酸酐與化合物2的摩爾比7.6：1，110℃最優；水解最佳反應條件為NaOH與化合物3的摩爾比5.0：1，40℃；烷基化最佳反應條件：縮水甘油與化合物4的摩爾比1.2：1，25℃。該工藝簡便且成本低，適合工業化生產。

本工藝采用異丙醇共沸帶水對碘海醇粗品進行重結晶，得到高純度的碘海醇，純度可達99.7%以上，達到了USP、EP、CP的標準要求。

醫學界里有一句話說得好，“要想精準醫療，必先精準診斷”。現如今隨著技術水平的不斷提高，人們對于精準診斷的需求也是越來越高了。造影劑的出現在疾病診斷這一領域有著極其廣泛和重要的應用價值。尤其是進入新世紀以后造影技術得到了飛速的發展。在2016年的時候，x射線造影劑市場份額達到了37億美元。x射線造影劑最主要的就是含碘造影劑。它的用途非常的廣泛，比如CT射線檢查時的輔助造影以及椎管內造影、靜脈尿路造影、心血管造影等等。

而回看國內市場這一方面，根據藥學會科技發展中心從22個城市收集的樣本數據來看，2005年的時候，醫院含碘造影劑用藥數額只有3.8億人民幣，到2016年卻直接突破了17.5億人民幣。而從市場格局方面來看，碘海醇是目前國內第一大含碘造影劑。在2016年的時候整個市場規模大約在24億左右，緊隨其后的就是碘佛醇和碘克沙醇。這兩種也是應用廣泛的碘造影劑，后續我們會詳細介紹。

現在隨著人們對于疾病的認識和對診斷精準度要求的不斷提高。精準化的診斷設備已經進一步走向了中小型醫院。根據預測，中國在2026年時，GDP將全面超越美國達到28.6萬億美元。以這個水平估算，2026年的時候我國人均造影劑消費將超過發達國家水平的一半，也就是兩美元，造影劑市場規模將會擴大到28億美元，而這其中碘造影劑就獨占了24億美元。

還有非常重要的一點，就是相比于其他的藥品來說，造影劑的產品價格普遍較高，因此市場容量非常的可觀，可以說是一座還未被開采完的大金礦。因為就目前的國內形勢來看，發掘這座金礦的人并不是很多。這其中有一個很大的原因就在于原料問題。目前國內含碘造影劑的原料大多來自于司太立，且有壟斷之勢。但樂觀的一點就是現如今已經有不少企業申報了原料。比如金海碘化工，從很早之前就已經開始了布局。含碘造影劑顧名思義，碘的品質直接決定了原料藥的質量水平。金海碘化工依托世界最大碘礦所在地智利的獨家資源。持續不斷地為客戶提供最優質的碘產品，包括精碘、海藻碘、碘化鉀、碘酸鉀、碘化鈉、碘化亞銅以及聚維酮碘等幾十種不同的系列。

當然要解決原料問題，不光要做，還得能產。最近幾年造影劑領域內的企業越來越多。相信未來幾年整個市場的爭奪也會愈演愈烈。有句話叫早來的和尚當廟主，用在這一領域尤其貼切。走在前面的人永遠是最明智的，而跟風的人也就只能喝風了。

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