ACT:政策支持背后，到底是什么困住了原創藥研發？

來源：科技日報

政策支持背后，是什么困住了原創藥

采寫：本報記者陳曦

策劃：林莉君滕繼濮

深瞳工作室出品

原創藥解決的就是尚未有治療藥物的患者需求，是有巨大臨床價值的真正新藥，本國患者是其最先受益者。原創藥是生物醫藥行業為患者帶來最大價值的領域。

最近，美國臨床腫瘤學會的兩個墻報與美國神經腫瘤學會的一個講座報告讓南開大學化學學院教授陳悅喜憂參半。

喜的是，陳悅傾注了11年心血的原創藥ACT001在全球開展的10項臨床試驗結果數據喜人，其中針對復發膠質母細胞瘤的臨床試驗，采用ACT001單藥治療，一位患者獲得長期完全緩解，而針對兒童彌漫性內生型腦橋膠質瘤的單藥治療，也觀察到很好的療效病例，這標志著ACT001離藥品成功上市更近一步。

憂的是，接下來即將開展的全國以及全球多中心的臨床試驗，不僅需要在全球發達國家布局更多的子公司與業務，也需要大量的資金支持，公司需要盡快上市，以擴大國際影響力，也為全球臨床試驗提供充足的資金保障。

我國真正意義上的原創藥占比仍很低，大部分為仿制藥

陳悅在很多人眼里是“大神”級人物，他的一鳴驚人源于2017年其團隊研制的ACT001抗腦膠質瘤藥物獲得美國食品藥品管理局(FDA)罕見病藥物資格認定，成為我國少數幾個獲得該資格認定的藥品之一。

由于罕見病患病人群少、市場需求少、研發成本高，之前很少有制藥企業關注該治療藥物的研發，因此這些藥被形象地稱為“孤兒藥”。

“腦膠質瘤目前沒有特效藥，這種惡性腫瘤發病率不到十萬分之八，但5年生存率只有5%，惡性度非常高，特別是復發膠質母細胞瘤，中位生存期只有4—6個月。”首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經腫瘤綜合病區主任李文斌教授感嘆道，因為難以突破血腦屏障的阻礙以及腦部免疫微環境和身體的腫瘤微環境不太一樣，腦腫瘤成了靶向藥的“禁區”。目前治療腦膠質瘤最好的藥物替莫唑胺，也只能延長患者生存期兩到三個月左右。

新西蘭聯儲主席：在全球經濟狀況改善前 持續的貨幣政策刺激是必要的:新西蘭聯儲主席奧爾表示，讓通脹保持在2%需要耐心。在全球經濟狀況改善之前，持續的貨幣政策刺激是必要的。（金十）[2021/2/25 17:50:02]

陳悅闖了這樣一個“禁區”，而且還做原創藥。

在博士期間陳悅就做抗癌天然產物全合成與藥物化學研究，2003年畢業后他進入美國一家專門以天然藥物為模板進行新藥開發的公司。他的課題組陸續研發出多款新藥，其中一個代號為KOS2187的項目被FDA等批準進入全球性臨床實驗，最終被輝瑞制藥以2.5億美元收購。

在行業內待久了，陳悅深諳開發原創藥對一個國家來說意味著什么。

“對患者來說，原創藥解決的就是尚未有治療藥物的患者需求，有巨大臨床價值的真正新藥，而且本國患者肯定都是最先受益者。”陳悅說，另一方面，有了好藥，患者還得用得起。否則就像電影《我不是藥神》里的格列衛，這種治療慢性粒細胞白血病的“神藥”在2001年第一次引入中國時，價格是23500元一盒，一盒為一個月服用劑量，一年要花掉病人28萬元人民幣。

正如生物醫藥投資基金LoncarInvestments創始人布拉德·隆卡所言，原創藥是生物醫藥行業為患者帶來最大價值的領域。

做自己的原創藥還意味著未來我國享有定價權，好的原創藥出口世界，可以為國創匯。例如被稱為“全球藥王”的修美樂，一年銷量達200億美元。反過來說，大量進口國外原創藥，會極大增加我國醫保負擔，還隨時有被國外“卡脖子”的風險。

陳悅的業界經驗也與國家的需求不謀而合。黨的十八大以來，習近平總書記一直牽掛著廣大人民群眾的身體健康和用藥安全，他強調：要始終把人民群眾的身體健康放在首位。他指出：“要密切監測藥品短缺情況，采取有效措施，解決好低價藥、‘救命藥’、‘孤兒藥’以及兒童用藥的供應問題。”

聲音 | IMI副研究員：如果政策上允許可能近期就會推出數字貨幣 央行在技術上已經做好了儲備:IMI副研究員、清華博士研究生曹勝熙在接受《國際金融報》記者采訪時表示，很難預計中國央行發行數字貨幣的具體時間，但人民銀行已經準備了很久，如果政策上允許的話，可能近期就會推出數字貨幣，他們在技術上已經做好了儲備。未來數字貨幣在大部分時候或能起到替代現金的作用。央行數字貨幣具有現金交易的可靠性和匿名性，這也是其底層設計邏輯之一。中國央行發行的數字貨幣是法定數字貨幣，它是具有無限法償性，等同于人民幣現金，所以對持有者而言基本上沒什么風險。另外，中國央行數字貨幣的技術底層也已經過多次測試。央行制定法定數字貨幣方案一個需要注意的點是，在設計方案時，對隱私的保護能不能以法律的形式規定，這對數字貨幣的走向影響不小。盡管央行發行數字貨幣在央行層面沒有采用區塊鏈的技術，不過央行的技術是開放的，未來如果商業銀行想要用區塊鏈發行數字貨幣，央行的底層技術允許這樣的方案。，現在各國搶占數字貨幣先機，其實或多或少受到了商業世界像Libra的刺激和促進，因為如果不發行自己的法定數字貨幣的話，這一部分權利可能就會被一個超越自己國家貨幣政策主權的商業聯合體占據，這可能是各國現在都比原來更著急的一個原因。[2019/11/18]

在陳悅心里，機制、用途、結構三方面具有明顯新穎性，或者至少作用機制不同，才能稱為(FIC，原創藥)。

除了原創藥，還有就是國外專利過期的藥，就是仿制藥。在我國，很多所謂的新藥，從根本上來說應該是小修小改的“微創新”，機制靶點相同，化學結構突破原創藥物的專利。目前，中國具有真正意義的原創藥占比仍很低，大部分為仿制藥。

記者查詢了藥渡數據了解到，截至2021年4月，去除復方藥，中國1類化藥共1001個，其中NME(新分子實體)990個，FIC(First-in-class)化藥只有4個(占比0.40%)；中國1類生物藥700個，其中NME662個，FIC生物藥只有2個(占比0.29%)。

動態 | 印度泰米爾納德邦正在制定針對區塊鏈和AI的州級政策:印度第十大州Tamil Nadu正在制定針對區塊鏈和AI的州級政策。據悉，該政策可能會在未來10天之內發布，有望為州政府建立如何將新興技術應用于服務交付和解決治理問題的基本規則。（cointelegraph）[2019/10/31]

從設想到原創藥，靠的不只是勇氣

2008年，在《自然》雜志偶然看到，一種名叫“小白菊內酯”的化合物可選擇性殺滅癌癥干細胞，陳悅就想，能否對這個化合物進行化學修飾，研發靶向癌癥干細胞的藥物？

當然他也知道，把一個小設想變為原創藥，這中間的路有多難走。

原創藥研發周期長、投入巨大、成功率低、風險大，從藥物篩選的小分子到先導化合物再到臨床前研究階段，成功率不足三分之一，而再從臨床階段到上市，成功率僅約十分之一。而且在歐美國家，一個藥品成功研發的成本投入往往達到十幾億美元。

選擇原創藥之路，陳悅并非逞匹夫之勇。

“資本與原創藥的結合，從而幫助其成果轉化，在國外屢見不鮮。這也正是美國保持全球醫藥高科技、高利潤新藥產品龍頭地位的關鍵因素之一。”陳悅表示，雖然我國生命科學、醫學與藥學等領域基礎研究有很大的進步，高水平論文數量超過絕大部分發達國家，但原創藥的產出率依然遠遠落后于發達國家。原因在于成果與資本的結合力度不夠，科研與產業兩層皮。一方面是投資機構與高校、科研單位之間的對接不夠，而另一方面，大部分科研機構和高校，也幾乎沒能力開展資金消耗巨大的規范性臨床前研究。

為了能和資本更好地融合，陳悅研發伊始就規范地組建了公司，因此除了大學教授的身份，他還是天津尚德藥緣科技股份有限公司的創始人。

不過團隊研發一上來就面臨了生物制藥企業創業的普遍難題——臨床前早期融資困局。

政策 | 國常會通過專利法修正案草案 區塊鏈技術解決版權權屬或被肯定:據財聯社消息，國務院總理李克強12月5日主持召開國務院常務會議，通過《中華人民共和國專利法修正案（草案）》，有效保護產權，有力打擊侵權。

公司方面，安妮股份：率先在版權服務領域應用區塊鏈技術，公司旗下數字版權服務平臺“版權家”利用區塊鏈技術解決了海量版權權屬確認問題，化解互聯網時代版權侵權亂象。[2018/12/5]

“實驗原料小白菊內酯在杭菊中含量不足0.1%，提取難度大，價格高昂。最便宜的一家公司報價每公斤高達18.2萬美元。按照當時的匯率，每公斤成本超過100萬元人民幣。做實驗都用不起，更別說制藥了。”陳悅回憶道。

首筆資金來自親戚朋友的支持，通過無數次實驗，團隊發現中國特有植物——山玉蘭的根皮可替代杭菊提取小白菊內酯，而成本每公斤只需5000元人民幣。這一發現不僅大幅降低了小白菊內酯的國際價格，而其制備技術也領先于國際。

但沒人相信他們能做出真正的原創藥。

“在ACT001獲得臨床試驗批件之前，除了獲得政府一些科技專項等資金資助外，得到投資機構投資的幾率很低，那時候融資舉步維艱，所以我們只能動員周圍的親朋好友來投資我們的原創新藥。在最困難的時候，陳悅抵押了家里唯一的住房。”負責融資工作的天津尚德藥緣科技股份有限公司的聯合創始人郝曼淋感慨地說，從0到1的原創往往需要極大的勇氣、運氣、前瞻性和一往無前的堅持，剛開始理解支持的人相對少，觀望的人多，這正是原創固有的、本質和價值所在。

“在我們原創藥發展的初期，政府配套的引導基金給予了很大支持，但是由于專項經費有限，在動物實驗前，我們獲得的最大一筆項目經費是國家級的重大專項‘企業原創藥物孵化基地建設’，有611.67萬元，其余大部分項目經費少于50萬元。對于原創藥項目來說是杯水車薪。比如，項目在完成先導化合物發現階段就投入了5000萬元。”郝曼淋說。

政策 | 阿聯酋2019年新規將允許公司通過ICO籌資:據coindesk援引路透社周一的報道，阿拉伯聯合酋長國（U.A.E.）已宣布計劃于2019推出新規則，允許公司通過ICO銷售籌集資金，作為IPO等傳統方法的替代方案。阿聯酋證券交易所證券監管機構負責人Obaid Saif al-Zaabi在今天的研討會上表示：“阿聯酋證券與商品管理局當局已經批準將ICO視為證券。根據我們的計劃，應該將在2019年上半年制定實施細則。”Zaabi表示，該監管機構已經與國外的顧問一起制定了有關ICO的規則草案，還將與阿布扎比和迪拜的股票市場合作，為新的數字資產準備交易平臺。[2018/10/8]

面對質疑和資金壓力，他們只能勒緊褲腰帶悶頭搞研發，力求把基礎科研體系弄得更加扎實。

陳悅團隊從先導化合物的發現開始，而后進行規范性的臨床前研究，在嚴格實驗條件下，再次驗證候選藥物的安全性與有效性，并且委托有資質的公司開展了大量GLP安全性評估。

“GLP安全性評估需要有國家資質的單位來完成，這是法律文件，一整套手段確保臨床前安全性數據是可靠準確的。”陳悅解釋說。

2008年到2015年，整整7年，陳悅團隊完成了全部臨床前開發，成功地對小白菊內酯進行了化學結構改進，申請了數十個專利，其中ACT001主要用于腦部腫瘤的臨床前。接下來，團隊還解決了藥物的放大生產、晶型、制劑、代謝產物等一系列問題。

“原創藥在臨床前階段僅有基礎科研文獻、科學家的設想、部分實驗室數據，風險和結果的不確定性和資本要求回報的確定性之間本來就是一對矛盾。”對于生物制藥企業早期融資困局，中信證券投行部醫療健康行業組董事總經理程杰有著自己的看法。

“目前中國的資本市場已經開始擁抱原創藥，而制藥行業的創業者首先要有扎實的實驗室數據、經得起推敲的科學性，有嚴謹的學術態度；其次創業者要具備經營企業的思維，讓專業人干專業事，解決好早期原創藥企業融資時常遇到的像股權架構等問題。”程杰說，通過成熟的資本市場培育出成熟而專業的投資人，加上政府理性和專業的引導，相信會逐步改善臨床前早期融資的困局。

原創藥遭冷遇，資本為何偏愛“蹭熱點”

2016年，隨著陳悅他們的研究進入臨床階段，身邊的投資人也逐漸多了起來，有不少大的投資機構開始關注他們的原創藥。

“很多投資機構的決策人具有強大的財務與金融背景，但原創藥的高科技屬性對投資人的多學科背景提出了更高的要求，以避免投資機構在對原創藥項目進行決策的時候，簡單套用條條框框進行數據分析。”陳悅表示，但很多時候，面對原創藥，尤其是歐美等發達國家也沒有做出來的原創藥，投資機構難免會把其簡單歸入要避免的高風險投資領域。因此取得投資人的信任，有時候很難。

生物醫藥領域的投資極具專業性，從仿制藥到生物類似藥，再到真正的原創藥，對于投資人的要求越來越高。

“現在中國這類的專業投資人不多，大多數都是普通投資人，他們并不具備生物科技行業的專業知識。”布拉德·隆卡如是表示。

相比陳悅原創藥項目受到的冷遇，很多熱門靶點藥物卻深受資本青睞。國內藥企比較集中在EGFR、PD-1/PD-L1、HER2、CD19、VEGFR2等靶點藥物的研發上，其中EFGR研發企業60家，HER233家，PD-1/PD-L155家(包含臨床階段和上市)。

相同靶點的藥物扎堆開發，造成了本來只需幾家公司就可以滿足市場需求，卻出現了幾十家公司競爭的局面——藥物同質化明顯，療效也沒有顯著提升，同時還占用了本就有限的臨床資源，這將導致其他抗癌藥物患者入組進度較慢。

這其中，資本扮演了推波助瀾的作用。“站在巨人的肩膀上總是更容易成功。”程杰認為，由于資本對風險的厭惡，加上國內基礎科研水平尚有待提高，對于這些投資者來說，投資一些成熟的、已經具有盈利能力的企業更加安全。

國內的創業者也更傾向于開發機制明確、靶點清晰的可以成藥的分子。

這種復制別人成功案例的行為更像是“守株待兔”，但目前“兔子”似乎也并不那么容易再次被撿到了。

扎堆投資在熱門靶點藥企，最后多家競爭，企業利潤率下降，藥品上市之后收回研發成本都出現問題，良性循環難以持續。其后果是把原本可能屬于“高附加值、盈利”的領域變成了“過度投資、產品同質化”嚴重的價值洼地。新藥研發如果是同質競爭，速度是關鍵，講究兩個“3”，即3年，落后第一個上市藥的時間不超過3年，前3名的品種，超過這個范圍，臨床價值大幅降低，往往不到原創藥的1/10。國家藥監局多次對同質競爭提出了警告，而且科創板上市第五條的標準，也在反復強調創新性。這似乎還不足以引起大家扎堆的熱情。其實扎堆在歐美發達國家也可能曾經出現過，但是目前很少發生中國這么高比例的同質競爭了，學費交的太多，代價太大，才能讓人冷靜下來。

如何破解資金困局，讓原創藥研發越來越順暢

盡管陳悅11年來的原創藥之路，大部分時間伴隨著資金困境，直到近幾年有所好轉，一些機構大力支持了原創新藥的開發。尤其近一年來，利好原創藥的政策接踵而來，國家積極出臺政策，讓專心從事創新的企業日子稍微好過些。

比如我國通過香港18A(按照香港聯合交易所《主板上市規則》第18A章節)和科創板第5套上市標準，打開了沒有盈利的原創藥企業上市通道，支持擁有核心技術的原創藥企業發展，尤其是科創板，特別強調技術的創新性。同時，我國各級政府也成立了大量的投資機構，其投資重點方向之一就是生物醫藥。

陳悅認為：“這些政策對提升我國新藥成果轉化率，促進我國高科技新藥產品的推出，從而帶動我國GDP的發展，進一步滿足用藥的可及性，提升全民的生命健康保障水平等方面具有重大意義。”

“2015年之后各項行業政策開始實質性指向支持原創藥之后，同時配合2018年和2019年的資本市場改革，前期進行原創藥投資的資本和創業的科學家們獲益，證券化進程的加快、投資退出周期的縮短、以及財富效應，吸引了更多的資本涌入這個領域。”程杰說。

“國家鼓勵創新的政策非常好，在很短的時間內學習、吸收了發達國家的經驗，快速地追平發達國家的管理水平。而鼓勵創新的初衷，其實大家都有了解，但是真正拿出勇氣，潛下心來鉆研、挖掘的投資機構不多。在中國原創藥最需要陽光雨露的時候，往往是被忽略的，感興趣的機構很多，真正出手的機構不多。”陳悅感慨。

有人說這種行為有點像“葉公好龍”，碰到原創藥這個“真龍”，投資機構往往開始是躲，然后是你看著我，我看著你，就等誰先出手，然后再一窩蜂地搶。這樣造成了資本的浪費和分配不均衡。

據藥渡統計，目前港股《上市規則》引入18A后上市的生物科技類公司共有30家。科創板上市的生物醫藥板塊企業共有31家(不含醫療器械和體外診斷公司)，但遺憾的是成功上市的企業極少FIC或同類最優藥品的產品。

郝曼淋建議，政府政策的引導應從源頭鼓勵、識別真正的創新。而為了幫助投資機構更好地識別真正有價值的創新，可以嘗試對中國市場上的原創藥進行分級制度。“原創藥分級的做法在國外藥品管理中較為常見，基于中國的現階段國情，對于原創藥分級模式可重點考量臨床價值、經濟價值和社會價值。”

“同時政府基金牽頭，加大風險承受能力。如嘗試由政府資金參與的投資機構，投入原創新藥品種的資金額不得低于醫藥領域投入資金的50%等量化指標。”郝曼淋說。

此外，要加強投資機構的科學專業決策機制。“政府產業基金參與的投資機構，必須成立由有原創新藥研發經歷的人員組成的科學咨詢委員會，對投資項目進行嚴格的把關，聚焦有價值的項目進行投資。”郝曼淋建議，設立專職的首席科學家，做到由科學定性，財務與風控定量。

程杰認為，只要讓資本有順暢的退出方式和合理的回報，一定會有更多的資本愿意投資原創藥。而原創新藥能滿足未滿足的臨床需求，也一定會有非常好的市場前景。

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